绝世孤品神奇的马尿孕马雌激素缓解女性更年
注：本文不构成任何投资意见和建议；亦不构成用药意见。
“更年期是可以治愈的。雌激素将使妇女永远保持其生理上和情绪上的女性魅力”。
——RobertWilson《永葆女性魅力》
雌激素真的有如此神奇的功效吗？前言“老妈到了更年期，一阵阵燥热，睡不好，为她着急，我也像到了更年期…”
“潮起潮落，日子不平静，一阵阵的潮热出汗，让我的心情也忽起忽落…”
电视里五花八门的保健品广告，一再提醒着我们更年期的可怕症状，当事人无法控制的潮热焦虑暴躁，影响自己也影响身边人。除了质量参差的保健品之外，有什么药物可以真正拯救女性更年期吗？
更年期与孕马尿首先让我们来认识一下更年期。更年期又称为绝经期，是指女性生命中永远不再有月经的时期。医学上定义女性若在一年内没有任何月经来潮即为进入更年期。从更年期前的数年时间到完全绝经的这段时期称围绝经期。女性全身有多种雌激素受体，分布在子宫，卵巢，乳腺，骨髓，肝脏，丘脑和垂体，被雌激素激活后，触发一系列的细胞活动。
随着进入更年期，雌激素分泌紊乱或减少，导致部分妇女出现更年期综合症（MenopausalSyndrome,MPS）。包括潮热，盗汗，骨质疏松，睡眠障碍，情绪波动，性器官萎缩等一系列症状。症状严重的可导致生活品质下降以及影响家庭和睦。
更年期虽然是一个妇女无法避免的生理过程，却是可以通过医学手段减轻伴随而至的症状。不过大家是否知道从怀孕母马尿液中提取出的雌激素可以制成能够缓解更年期症状的药物吗？
这需要从倍美力（Premarin）（结合雌激素软膏），目前美国最具代表性的荷尔蒙补充治疗（HormoneReplacementTherapy,HRT）药物说起。生产倍美力的活性成分提取自怀孕母马的尿液，是几十种水溶性的雌激素硫酸钠盐化合物，称为孕马结合雌激素（ConjugatedEquineEstrogens,CEE）。。其中以雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17α-双氢马烯雌酮硫酸钠为主，三种组分占孕马结合态雌激素总含量的90%以上，同时也是美国药典及欧盟药典规定的孕马结合雌激素原料药含量测定的质控成分。
就更年期荷尔蒙替代治疗的现状和孕马结合态雌激素（CEE）原料药的销售前景，我们咨询了从事孕马结合态雌激素原料药开发多年的天津天颍制药技术有限公司的陈光天博士。他从他的角度为我们解答孕马尿雌激素的相关问题。
陈光天博士多年前在美国受一位业界前辈的指点，注意到倍美力的长期独家态势：当时倍美力上市近60年，尚无符合FDA要求的仿制药与之竞争。经研究后得知，其原因是孕马尿的获取难度和原料提取难度极大。在解决了孕马尿收集的难题后，陈博士回国启动CEE原料药开发项目。项目实施多年后，陈博士对更年期荷尔蒙替代治疗的现状和CEE原料药的销售前景具有更深刻的了解。
天然雌激素和合成雌激素的比较倍美力是唯一在全球销售的天然雌激素制剂。在中国销售的具代表性的化学合成雌激素是拜耳（Bayer）的补佳乐。倍美力含有几十种结合态雌激素活性成分。补佳乐含单一成分，为前药(prodrug)戊酸雌二醇（EstradiolValerate），进入人体后水解成活性成分17β-雌二醇（17β-estradiol）后起药效作用。
从孕马尿中将雌激素提纯的大致过程与一般的天然产品生产过程相似。
以下是倍美力和补佳乐的主要活性成分：
雌酮3-硫酸钠（Estrone 3-SodiumSulfate）：
马烯雌酮3-硫酸钠（Equilin 3-SodiumSulfate）：
17α-双氢马烯雌酮3-硫酸钠（17α-dihydroequilin 3-SodiumSulfate）：
戊酸雌二醇（Estradiol Valerate），水解后成17β-雌二醇（17β-estradiol）和戊酸
就有效性和安全性方面比较，究竟是从孕马尿中提取的天然雌激素好，还是化学合成雌激素更优？
陈博士的解释是：倍美力含有多达几十种不同的天然雌激素组分，已有研究结果表明其不同的组分所作用的器官和药效不完全相同。
化学合成的雌激素制剂如补佳乐，只含一种活性成分。由于到目前为止没有任何机构进行过倍美力与合成雌激素制剂的头对头（head-to-head）临床试验，可能无法得知这其中哪个雌激素制剂更有效或者更安全。陈博士补充说，据个别服用过倍美力和补佳乐的妇女反映感觉倍美力的效果更好。这可能是由于倍美力的剂量不同或所含的多种雌激素作用于不同的器官产生的效果。由于这些信息不是来自双盲试验，同时样本数少，不足以证明倍美力更好。
雌激素治疗的一波三折倍美力上市后医学界和患者对HRT的益处和副作用的认识经历过多次反复，导致其销售在几十年间经历了多次起落。
（一）黄金时期：广泛推崇雌激素治疗
倍美力是世界上首个用于HRT的药物。基于上世纪60年代普遍接受的“雌激素可使妇女永葆青春”的错误概念，随之带来的是整整十年医学界无区别地为更年期妇女开具使用雌激素的医嘱，不管她们是否施行过全宫切除术。随后发现，无区别地接受雌激素治疗，会增加罹患子宫内膜癌的风险。该发现使倍美力在70年代变得不受欢迎，直到后来的临床研究发现雌激素和黄体酮联合使用会降低罹患子宫内膜癌的风险，再度引起大众对荷尔蒙治疗的兴趣。到80年代，倍美力被医生普遍应用于更年期症状的缓解以及预防和治疗骨质疏松症。进入90年代后，人们相信荷尔蒙治疗有利于减少心血管疾病的发生和降低使用者的死亡率。随之倍美力的销售经历了十年黄金时期，于年全球销售达到顶峰接近21亿美元。
（二）下降期：被错误宣传的副作用
针对这个“神药”宣称的功效，美国国立健康研究院（NationalHealthInstitute,NIH）于上世纪90年代启动了一个名为“妇女健康行动”（Woman’sHealthInitiative,WHI）的研究项目。该项目使用倍美力进行临床试验，考察雌激素治疗对绝经后妇女在心血管病，肿瘤和骨质疏松方面的发病率和死亡率的影响。
该临床试验分两个治疗方案：1.单纯使用雌激素（CEE），受试者为全宫切除的妇女（雌激素可引起子宫内膜增生，增加罹患子宫内膜癌的风险）；2.雌激素加甲羟孕酮（CEE+MPA），受试者为子宫健全的妇女（孕酮可拮抗雌激素对子宫内膜的增生作用，降低罹患子宫内膜癌的风险）。受试者为2万7千多名年龄涵盖50-79岁的更年期和绝经妇女。
年7月，CEE+MPA项目被宣布提前终止，理由是该组试验增加了罹患心脏病和乳腺癌的风险。年CEE项目也在发现缺血性中风的风险增加后被提前终止。项目管理者在其发表的学术论文和向媒体发布的消息中错误地给出了没有统计学意义的数据，指出其风险大于效益，并且将绝经后妇女接受雌激素治疗的患风险延伸到所有年龄段的妇女，即使在日常的临床实践中年龄段为50-60岁的妇女是接受雌激素治疗的主要群体（该群体在研究中只占30%）。
媒体对结果一知半解并且过分渲染，使医学界和患者对雌激素治疗产生了怀疑，导致倍美力的销售大幅下降。
（三）稳定期：新发现-HRT对特定年龄段的妇女具有很高的收益/风险比
WHI终止十几年后，当年参加项目的研究者根据临床结果以及十八年的随访数据，使用全因死亡率和特异病因死亡率以及相对风险这三个指标进行分析，发现60岁以下的妇女，如果在更年期发生后的十年内接受雌激素治疗，其收益/风险比远高于在更年期发生多年后才接受雌激素治疗且年龄为60岁以上妇女的收益/风险比：
1）50-59年龄段的全因死亡率低于60-79岁年龄段30%；
2）HRT与全因死亡率，心血管死亡率以及所有肿瘤死亡率无关；3）CEE受试者的冠心病发病率相对风险和乳腺癌发病率相对风险均低于对照组；
4）CEE+MPA受试者的冠心病发病率相对风险远低于因服用钙片导致血管形成斑块的冠心病患者；
5）CEE+MPA受试者的乳腺癌发病率相对风险远低于女性空服人员。
这些新发现于年发表在自然杂志(NatureReviewEndocrinology)，美国医学会会刊（JAMA）和国际更年期学会会刊（CLIMATERIC）等相关领域的著名刊物上。
“倍美力无仿制药竞争”倍美力系列产品（PremarinFamily）是由美国惠氏制药（Wyeth）研发，于年在美国获批上市后成为美国妇科医生治疗更年期综合症的首选药物。自年以来全球年销售额维持在7亿美元以上，是辉瑞制药（辉瑞于年并购惠氏制药后，倍美力成为其旗下产品）年销售额排名第12位的产品，年在美国药品零售额排名第94位。倍美力上市近80年目前尚无符合美国FDA要求的仿制药与之竞争其规模接近7亿美元的市场份额。药融云数据（
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