更年期综合症的管理与监测风险评估
更年期综合症的管理与监测（风险评估）
点击标题下「妇科内分泌」可快速关注 ★红丽来结合雌激素有效治疗月经疾病、围绝经期综合症
★ 序对HRT妇女进行随访及管理的目的是评估HRT的疗效和可能出现的不良反应，并再次评估适应证、禁忌证和慎用情况。开始HRT后，可于1～3个月内复诊，以后随诊间隔可为3～6个月，1年后的随诊间隔可为6～12个月。若出现异常的阴道流血或其他不良反应，应随时复诊。每次复诊须仔细询问病史及其他相关问题。推荐每年1次身体检查：包括血压、体质量、身高、乳腺及妇科检查等。推荐每年1次辅助检查：包括盆腔B超、血糖、血脂及肝、肾功能检查，乳腺B超或钼靶照相。每3～5年测定骨密度1次。根据患者情况，可酌情调整检查频率。
1疗效判定
2011IMS最新指南[1]首先肯定了HRT治疗的获益：调整月经、缓解更年期症状、预防泌尿生殖道萎缩与骨折等，强度了早期开始使用（即治疗的窗口期）的益处，像在心血管疾病方面和认知方面等好处；强调早期治疗的证据是可以早期降低心血管疾病与骨质疏松症的危险性，改善绝经相关症状，提高妇女的生活质量。
应用HRT时，应个体化用药，且应在综合考虑治疗目的和危险性的前提下，使用能达到治疗目标的最低有效剂量[2]。小剂量HRT的有效性已被多项临床研究证实。这些研究一致的结论是，与标准剂量HRT相比，小剂量HRT可以有效缓解血管舒缩症状和外阴阴道症状，预防绝经后骨量丢失，并提高患者的耐受性[3]。
1.1血管舒缩症状
潮热出汗等血管舒缩症状是很多妇女选择HRT的直接目的。许多研究证实小剂量HRT可以有效缓解血管舒缩症状。经治疗12周，以中重度血管舒缩症状每周发作频率为指标，标准剂量组下降80～85%，小剂量组下降75%左右，安慰剂组下降35～40%。标准剂量组在4周时已达到最佳效果，而小剂量组在4周时下降50%左右，在8～12周方能达到最大治疗效果。虽然与标准剂量HRT比，小剂量HRT对血管舒缩症状的有效率略低，达到最佳效果所需时间也更长，但从另一个角度看，约3/4的患者只需小剂量HRT就可有效缓解血管舒缩症状。从标准剂量切换到小剂量HRT时，绝大部分患者反应良好，仅6.5%的患者因潮热出汗症状的复发而再次恢复标准剂量。Bachmann等[4]对425例每周超过50次中重度潮热出汗的患者采用经皮17β-E2治疗，发现14μg/d就可有效减少潮热出汗的频率和严重程度。若将潮热频率降低75%定义为有效，经皮E214μg/d组有效率为41.3%，安慰剂组有效率为24.2%(P0.01)。
因此，小剂量雌激素可以有效地治疗潮热出汗等血管舒缩症状；添加孕激素会影响雌激素对潮热出汗的治疗效果。
1.2阴道萎缩症状
血管舒缩症状通常可逐渐消退，但外阴阴道萎缩症状只会随绝经时间增加、雌激素缺乏时间延长而加重，不可能自然缓解。临床试验显示小剂量雌激素治疗可有效缓解阴道萎缩及其相关症状。总体上，对阴道上皮的保护效果，小剂量雌激素方案优于安慰剂，但不如标准剂量。在一组相对年轻的、基线时泌尿生殖道症状发生率比较低的绝经后妇女中，采用E20.5mg配伍NETA0.1mg/d或0.25mg/d，与安慰剂比较，阴道干涩评分均有减轻，阴道成熟指数和阴道pH值均有显著改善[5]。CEE加用或不加MPA均可以显著改善阴道成熟指数。
局部应用雌激素可有效治疗绝经相关的阴道和尿道萎缩的泌尿生殖系统症状，但不能治疗血管舒缩症状，也不能提供对骨骼的保护作用。按照北美绝经学会的观点，局部应用小剂量雌激素治疗阴道萎缩时通常无需加孕激素。他们认为局部单用小剂量雌激素不加孕激素，子宫内膜增生风险很低。但是临床上仍建议对子宫内膜进行监测，并强调雌激素应采用小剂量。
1.3骨骼影响
不同剂量雌激素对骨骼的作用具有线性剂量反应关系。这种剂量反应关系从雌二醇极低水平（血浆浓度40pmol/L）时就开始存在，而且多种雌激素剂型和使用途径（口服或经皮）均有效。因此，不存在一个雌激素对骨骼起作用的最低浓度，但效果会随浓度增加而增加。多项研究显示，小剂量HRT加上足够的钙和维生素D摄入可以增加绝经后妇女的脊柱、股骨颈和髋骨的骨密度，并降低骨转换指标。研究发现，小剂量CEE（0.3mg/d及0.45mg/d）加或不加MPA（1.5mg/d）均显著增加骨密度和骨矿盐含量，降低骨转换指标，尽管效果弱于标准剂量。加用MPA者与单独应用CEE者比，脊柱骨密度增加更显著。研究发现，即使极低剂量的HRT（每天释放14μgE2的贴剂）对骨量丢失也有预防作用。从骨转换看，标准剂量HRT可降低骨转换指标40%～50%，小剂量降低25%～30%，极低剂量降低20%左右[4]。
对骨骼保护的终点指标是降低骨折风险。WHI研究采用的是标准剂量，结果股骨颈骨折和脊柱骨折降低1/3。关于小剂量HRT对骨折的影响，至今还没有很好的随机对照研究。但是，在一项样本量很大的观察性研究（英国的百万妇女研究）中，采用标准剂量和低剂量HRT的妇女与未HRT者比较，骨折风险下降相似，分别为37%和38%。
总之，小剂量HRT对绝经后骨骼提供了很好保护，加用孕激素可放大这种保护作用。
2不良反应的管理(CEE：结合雌激素，MPA：安宫黄体酮)
2011年国际绝经协会《对绝经后激素治疗和中年女性健康预防策略的最新建议》中指出：
1.在使用5年以内任何药物不增加乳腺癌风险，新型药物的开发有可能使乳腺癌风险最小化；
2.不增加子宫内膜癌的风险；
3.对于血栓形成高危患者可以经皮使用HRT治疗，降低该风险；
T治疗不增加体重。
不能接受的副反应，如乳腺痛和阴道出血，是导致许多患者终止HRT的重要原因。小剂量HRT时乳腺痛和阴道出血发生率低于标准剂量HRT，因此可以预期，长期小剂量HRT时患者的依从性更好。在一项比较不同剂量的17β-E2皮贴的研究中，乳腺痛的发生率在40μg/d组为14%，20μg/d组为6%，而安慰剂组3%。采用CEE/MPA配方治疗时乳腺痛发生率与剂量明确相关，采用CEE0.3mg/MPA2.5mg时发生率大约是10%。口服E20.5mg时乳腺痛发生率约为25%；口服E20.25mg/d时则显著降低。Peeyananjarassri等[6]对临床研究进行总结后发现，采用连续联合HRT方案，小剂量HRT在最初的3个月内60%～80%无出血，12个月以后无出血率增加到82%～97%；而标准剂量在最初的3个月内闭经率仅为0－50%,12个月后增加到60%～75.5%。Gambacciani等[7]研究显示在治疗2年以后，小剂量HRT者与未接受HRT者在阴道出血方面无差异。
2.1乳腺癌
HT与乳腺癌的关系一直是医生和女性长期关注的问题，合用雌孕激素与乳腺癌风险增加是导致WHI过早终止的主要原因之一，此后在全球范围内将WHI的这一结果泛化，导致了HT认识上的混乱。
对于乳腺癌，我们应该关注以下4个问题：
(1)地域性，不同地区与种族发生率不同；
(2)合用雌孕激素或单用雌激素，结果不同；
(3)加用孕激素的种类、剂量、方式与时间；
(4)给药途径，以及加用雄激素后对乳腺癌的关系。
第1个问题，新指南强调乳腺癌的地域性差异，明确指出不能将某一地区的资料泛化到全世界，其风险小于0.1%/年，不应该过分恐惧。同样对另一个具有影响力的，百万妇女研究(MillionWomenStudy)提供的资料提出保留性意见，认为该研究方法学上存在缺陷。第2个问题，对于WHI中合用雌孕激素7年内并未发现乳腺癌危险性的增加，且其中很多受试者是超重或肥胖者，超重或肥胖也是乳腺癌的危险因素，如在正常人群中其风险推测可能更小。单用雌激素的风险更小，但不同资料可能存在差异，来自美国的WHI和护理健康研究(NursesHealthStudy)的数据表明长期单独应用雌激素治疗分别7和15年，并不增加妇女乳腺癌的风险。而近期欧洲的观察性研究认为5年后乳腺癌的风险可能增加。第3个问题，对于加用的孕激素是否为天然孕激素或是否具有其他激素的活性，逐渐被重视，初步的印象为加用天然或类似天然的孕激素不增加乳腺癌的风险，但目前尚无足够的证据评价。同样对于第4个问题，给药途径以及加用雄激素后对乳腺癌的关系目前尚不能予以回答。
对于观察和评价乳腺变化的乳腺密度指标进行了说明，只有基线乳腺密度与乳腺癌风险相关，但一旦HT后，密度增加不一定适用于评价HT与乳腺癌的关系。但密度增加可影响通过X线片诊断乳腺癌。
对乳腺癌的不良影响是不确定性的，该不确定性是基于以下四点[1]：
I研究乳腺癌绝对风险：E+P1000名妇女5年增加0.8，E1000名妇女5年减少0.7。E+P乳腺癌再分析：初次HRT使用者风险没有增加！之前用过HRT组第五年增加，但第六年不增加。这个试验没有体现出随着时间和剂量增加，相关风险增加的关系。
S关于乳腺癌的阐述的变化：2011年附录阐述增加了：“但在矫正了混杂因素后，这个增加没有统计学意义”。并强调了“增加乳腺癌风险很小（少于每年0.1%，或者说是发生率小于每年每1000人中有一人），并小于由生活方式因素如肥胖、酗酒所带来的风险”。
3.基于乳腺癌发生率的分布来看，中国乳腺癌发病率较低，因此绝对风险可能会更低。不能直接把西方国家的研究结果拿到中国使用。
4.从乳腺癌发生的本质来看，过程需要很长时间，激素治疗不是肿瘤的启动因素，是可能促进的因素。
2.2子宫内膜癌
子宫内膜癌与雌孕激素的关系非常明确，有子宫妇女必须加用孕激素保护内膜，而雌孕激素联合疗法可降低子宫内膜增殖及癌的发生率。
孕激素的给药方式传统上采用口服给药，但近年采用子宫内直接激素传送系统可能具有优点。因为HT中加用孕激素的目的是抑制子宫内膜增殖，局部给药可以明显减少口服给药带来的全身副作用。而当雌激素剂量低于常规剂量时，雌激素对内膜的刺激作用可明显减少。所以指南中推荐低／极低剂量的雌孕激素联合疗法以减少子宫内膜刺激和出血。如果在未来数年，进一步证据证明只使用低／极低剂量的雌激素能够保证内膜安全性的话，就可以避免加用孕激素带来的副作用。
2.3血栓栓塞和心血管事件
栓塞与心血管疾病是目前HT面临的主要问题，众所周知的WHI事件中的核心是心血管意外事件的危险性增加，但这其中的关键是年龄的影响。事实证明HT相关的严重静脉血栓栓塞事件的危险性随年龄增加而上升，而且这种危险性也和肥胖及血栓形成倾向呈正相关。因此，在HT前对于年龄与其他危险因素的评估非常重要，60岁之后使用HT可能会增加心血管意外事件的风险，如再合并有肥胖等问题，是否应用HT的决策中就应更加小心谨慎。
雌激素的使用途径可能对相关风险产生影响，经皮用雌激素避免了肝脏代谢的首过效应，而减少了相关的风险。最新的资料显示，经皮用雌激素者血栓栓塞的风险明显低于口服给药者。不同种类孕激素对于血栓栓塞事件的风险也有一定影响。开始治疗的年龄是需要重视的一个问题，目前较明确的是60岁之前与之后用药的危险性可能完全不同，因此强调早期用药可避免或减少心血管与血栓等副作用。同样对于卒中的风险，随年龄增加而上升。60岁以后，HT可能会增加卒中的风险。
要提出的是低或极低剂量的雌孕激素治疗，可减少各种相关的副作用，特别是对于子宫内膜癌与心血管危险性，但目前给出结论还为时尚早。
3治疗终点
早期的定义包涵两个方面：一为绝经时间，二为年龄，对于绝经时间建议围绝经期开始至绝经10年内，年龄限定在60岁以下。特别是过早绝经的妇女，应更早开始。而且对于过早绝经或45岁之前绝经妇女，强调HT至少持续到正常的绝经年龄。而正常绝经妇女，并不限制治疗时间，不再提议HT5年或多少年为安全期限。只要有适应证，无禁忌证即可考虑应用。
参考文献
1]SturdeeDW,PinesA,ArcherDF,BaberRJ,BarlowD,Birkh?userMH,BrincatM,CardozoL,deVilliersTJ,GambaccianiM,GompelAA,HendersonVW,KluftC,LoboRA,MacLennanAH,MarsdenJ,NappiRE,PanayN,PickarJH,RobinsonD,SimonJ,Sitruk-WareRL,imacteric.2011Jun.14(3):.
2]中华医学会妇产科学分会绝经学组.绝经过渡期和绝经后激素补充治疗临床应用指南[J].中华妇产科杂志，2010，45：635－638。
3]陈蓉,魏代敏,郁琦.绝经后小剂量激素补充治疗的有效性和安全性.中国实用妇科与产科杂志[J],2011,27(9):
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